KIR-HLA-C: un código inmunológico de reconocimiento que puede afectar al embarazo y a su evolución
Ciertas combinaciones del KIR-HLA-C de la madre y del embrión se asocian con una mayor probabilidad de fallo de implantación, abortos de repetición, infertilidad y riesgo de preeclampsia
Doctora Silvia Sánchez-Ramón
La implantación es el proceso mediante el cual un embrión en desarrollo se adhiere y se fija al revestimiento interno del útero de la madre (endometrio) para comenzar su crecimiento y desarrollo. Este proceso se produce cuando el embrión ha alcanzado el estadio de blastocisto (5-6 días después de la fecundación) y el endometrio se encuentra receptivo, una fase temporal del ciclo menstrual (ventana de implantación) en la que el endometrio experimenta una serie de cambios morfológicos y bioquímicos que permiten que el embrión se adhiera e invada el útero.
La implantación precoz del embrión dura de 4 a 5 días, que van desde que el blastocisto sale de su cubierta (eclosión) hasta que sus células externas (trofoblasto) proliferan hacia el endometrio, se adhieren y desplazan a las células epiteliales del endometrio e invaden el estroma endometrial y entran en contacto con la sangre materna.
Durante la invasión del tejido uterino, las células del trofoblasto del embrión, que son células precursoras de la placenta, remodelan las arteriolas espirales uterinas, que son las arterias que suministran sangre al endometrio. Esta remodelación es esencial para el desarrollo de la placenta, la perfusión placentaria y un embarazo evolutivo.
"La inmunidad materna y el proceso de reconocimiento del embrión por parte del sistema inmunitario materno son esenciales para la adecuada implantación del blastocisto y el desarrollo de la placenta. Alteraciones en los mecanismos inmunorreguladores de reconocimiento y la respuesta del sistema inmunitario materno pueden interferir con la invasión del trofoblasto y alterar el proceso de formación de la placenta, lo que puede conducir a fallos de implantación, infertilidad, abortos recurrentes y complicaciones obstétricas como la preeclampsia y el crecimiento intrauterino retardado", comenta la doctora Silvia Sánchez-Ramón
, médico Especialista en Inmunología y jefa del Servicio de Inmunología Clínica del Hospital Ruber Internacional.
Reconocimiento KIR-HLAC y el código inmunológico de la gestación
Durante la implantación, el trofoblasto se diferencia en varios subtipos celulares especializados, entre los que se encuentra el trofoblasto extravelloso (EVT), células derivadas del trofoblasto que migran hacia el interior de la decidua y la capa muscular del útero (miometrio) y penetran en los vasos sanguíneos maternos. En este proceso el EVT entra en contacto con diversos tipos de células maternas, entre las que se encuentran células del sistema inmunitario materno como las células NK uterinas, un subtipo de células NK (natural killer) que suponen hasta un 70% de los leucocitos presentes en la decidua (endometrio específico de la gestación).
"La población dominante de leucocitos en el útero durante la implantación y el embarazo temprano es la población de células NK uterinas (uNK). En el embarazo normal, las células uNK carecen de actividad citolítica, pero liberan sustancias como citoquinas y factores de crecimiento que regulan la remodelación de las arterias espirales uterinas e influyen en el crecimiento y la diferenciación del trofoblasto y la placenta",señala la especialista.
Las células del trofoblasto extravellososo invaden a las arterias espirales (ramas de la arteria uterina que llevan la sangre al útero) y las transforman para lograr un flujo sanguíneo de baja resistencia y alto flujo que es característico de la placenta.
Las células uNK tienen en su membrana un conjunto de receptores activadores e inhibidores, entre los que se encuentran los receptores tipo inmunoglobulina (KIR) que son los encargados de reconocer las moléculas del complejo mayor histocompatibilidad del tipo C (HLA-C) que se encuentran en la membrana plasmática de las células del EVT del blastocisto implantado y que sirven para reconocerlo como tejido extraño a la madre.
"Los receptores KIR de las células uNK maternas y los HLA-C presentes en el embrión implantado y en las células maternas se caracterizan por su gran diversidad, de modo que existe una enorme variedad de combinaciones posibles HLA-C-KIR. Hoy sabemos que algunas de esas combinaciones están asociadas a una mayor probabilidad de fallo de implantación, abortos de repetición y problemas durante el embarazo como la preeclampsia o el parto prematuro. Este fenómeno de reconocimiento KIR-HLA-C es lo que conocemos como código inmunológico de la gestación".
Combinaciones KIR-HLAC y evolución del embarazo
Los receptores KIR pueden ser activadores o inhibidores. Existe una gran variabilidad en los genes que codifican para la formación de los receptores KIR, estos genes se han organizado en dos tipos de combinaciones de genes o haplotipos: el haplotipo A y el haplotipo B. En el haplotipo A predominan genes que codifican KIR del tipo inhibidor, mientras en el haplotipo B predominan genes que codifican para KIR activadores.
Por otro lado, los antígenos HLA-C pueden ser de dos tipos, HLA-C1 y HLA-C2. Estos antígenos los hereda el embrión de sus padres genéticos o biológicos, por lo que un embrión puede tener uno de tres tipos de combinaciones: HLA-C1C1, HLA-C2C2 y HLA-C1C2.
"Cuando el reconocimiento de los receptores KIR de las células uNK uterinas con los antígenos del HLA-C del bebé es el adecuado, se produce una correcta implantación, formación de la placenta y evolución del embarazo. Sin embargo, los estudios han demostrado que cuando se presentan determinadas combinaciones KIR-HLA-C, como un haplotipo AA materno con un HLA-C2 del embrión, sobre todo si este es de origen paterno, se presentan más fallos de implantación, abortos de repetición y casos de preeclampsia", explica Sánchez-Ramón.
Prueba de Genotipado KIR y HLA-C en la pareja
"Las parejas que tienen dos o más abortos de causa desconocida y aquellas parejas en tratamiento de reproducción asistida que han tenido fallo de implantación tras la transferencia de al menos dos embriones de muy buena calidad, es importante que realicen el genotipado KIR a la madre y el HLA-C a ambos miembros de la pareja. En el caso que la búsqueda del embarazo involucre el uso de gametos donados, se puede analizar el HLA-C del donante y/o la donante, si bien la necesidad de realizar este estudio no está establecida".
El genotipado KIR-HLA-C se realiza mediante un análisis genético del ADN genómico extraído a partir de una muestra de sangre. Una vez determinadas las variantes genéticas de KIR-HLA-C presentes en la pareja, sus posibles combinaciones y la compatibilidad con respecto al embarazo, el médico inmunólogo orientará a la pareja sobre algunas medidas preconcepcionales a implementar y, de requerirse, dará tratamiento inmunológico antes del embarazo y durante el mismo.
La doctora Sánchez-Ramón es líder en el campo de la Inmunología de la Reproducción, cuenta con gran experiencia clínica en el tratamiento de la infertilidad de causa inmunológica y es una investigadora muy activa en el área, con varios proyectos concedidos por el Instituto de Salud Carlos III.
Avances en la investigación del código inmunológico KIR-HLAC en Ruber Internacional
"Nosotros hemos evaluado retrospectivamente más de 1000 parejas con antecedentes de fallo de implantación, abortos de repetición y problemas durante el embarazo, como la preeclampsia o el parto prematuro. De estos, un número muy importante de más de 400 parejas contaba con resultados de receptores KIR y HLA-C de ambos miembros de la pareja o del donante. Con estos datos hemos validado estudios de otros grupos internacionales de investigadores, sobre los resultados reproductivos adversos en los casos con KIR de haplotipo AA y un HLA-C2 en el embrión".
Los resultados de esta investigación de la doctora Sánchez-Ramón se encuentran contenidos en un artículo científico que, al momento de la redacción de esta nota, se encuentra en etapa de revisión de una prestigiosa revista científica internacional para su próxima publicación.
"En nuestro estudio hemos desarrollado una nueva estrategia para la evaluación de este tipo de casos que pudiera contribuir a resolver algunas discrepancias presentes en la literatura científica, además, hemos propuesto una forma simplificada del uso de este biomarcador inmunológico".
La doctora Sánchez-Ramón también es jefe del Servicio de Inmunología del Hospital Clínico San Carlos y Profesor Asociado del Departamento de Inmunología, ORL y Oftalmología de la Facultad de Medicina de la Universidad Complutense de Madrid.